醫療器械安全防線：毒理學風險評估的最新標準與實踐

該標準于2023年9月更新了第二版，相較2002年的第一版有了相當大的改動，同時進一步強調了毒理學風險評估在生物學評價中的重要性。新版標準提供了更明確的評估方法指導，同時引入了新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）和EED（estimated exposure dose）等。目前SGS生命科學服務部已采用新版標準進行毒理評估工作，確保提供嚴謹完善的評估結果。

▉ TQmax（總量）和TSL（毒理篩選限值）

TQmax考慮了長期或重復使用醫療器械導致的風險，須結合產品的使用方式和頻率，從化學表征結果出發，保守計算每個檢出物的累計暴露量。

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理學關注閾值）和累計暴露量，根據時長設定了兩個TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。當檢出物的TQmax不超過對應TSL值時，可以認為在對應累計暴露時間內該化合物的毒理學風險可忽略，無需進一步計算MOS（Margin of Safety，安全邊際）。此舉可大大減少毒理學評估的工作量，為企業減少風險評估的成本。反之，則需要進一步計算檢出物的估計暴露量EED，并結合其毒理學限值計算MOS。

▉ EED（估計暴露量）

EED的計算需基于TQ值，同時需考慮醫療器械化學組分的釋放動力學、器械的分段使用時長，以及使用該器械的最低體重人群，EED以μg/kg/天為單位計算暴露量，該方法計算得到的暴露量比較嚴苛且合理。

▉ 毒理學限值

在毒理學限值方面，新版標準中僅保留了TI（tolerable intake，可耐受攝入量），取消了2002版中的TE（tolerable exposure，可耐受暴露量）和AL（allowable limit，允許限量）概念，同時明確要求基于器械使用時長（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推導對應的TI值。

TI值的建立應基于檢出物的毒理學數據，包含人類和試驗動物的重復暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖發育毒性等，綜合判斷并推導得出。對于缺乏毒理學數據的物質可使用相應的TTC值。

▉ 風險判定標準

毒理學風險評估的結果以MOS來判定。在計算MOS時，對于假設釋放動力學（assumed release kinetics）的檢出結果，應當使用對應EEDmax和TI分時間段計算。比如某一器械的累計使用時長<365天，如果該器械檢出的化學組分超過對應TSL值，則需要分別計算≤1天，2-30天和31-365天的MOS值。

當一個器械的所有檢出物質的MOS均大于1時，則認為該器械的毒理學風險可接受。當某醫療器械的毒理學風險評估的結果可接受，則基于ISO 10993-1，其對應的部分生物學風險評定終點可被豁免，包括急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗，以及遺傳毒性、致癌性和生殖/發育毒性試驗等。

▉ VOS暴露量（inhalation dose）和MOS計算

ISO 18562-1:2024中指出，應參考標準給出的不同人群的標準呼吸量，將檢出的VOS濃度轉換成每日暴露量inhalation dose（μg/天）進行計算。換算時應同時考慮醫療器械的預期用途是否涉及運動時佩戴該器械，可使用標準給出的運動時的對應呼吸量，依據器械使用方式作出相應換算。

對某一檢出物的VOS，使用其吸入TI和對應人群標準體重即可計算得到該人群的TE，再進一步使用TE和該人群的inhalation dose進行比較，即得到該物質的MOS。當缺乏足夠的毒理學數據為某一VOS推導TI時，對于短期和長期使用的器械，可使用TTC 120 μg/天作為TE來計算MOS。

▉ 可瀝濾物暴露量（exposure dose）和MOS計算

每個可瀝濾物的暴露量（exposure dose）應基于ISO 18562-4:2024的測試結果和實際冷凝水體積計算得到。可瀝濾物的TE則要考慮到器械使用方式和適用人群。ISO 18562-4:2024中提到，冷凝水中可瀝濾物的暴露途徑需要根據器械預期用途進行說明。基于器械具體使用方式，冷凝水可能直接抵達肺部以吸入方式暴露，也可能經口或經鼻腔以口服途徑暴露，因此，需根據實際情況判斷使用哪種暴露途徑的TI值去推導TE。

當器械可用于多種人群時，標準提到可使用對應最低體重人群計算TE，因為該人群代表了適用人群中最敏感的群體，該人群的評估結果對于更高體重或更年長人群而言也是有保護意義的。當缺乏毒理學數據而無法推導可瀝濾物的TI時，可使用ICH M7中給出的TTC值作為TE，并且無需根據不同人群體重進行轉換。最后，根據TE和exposure dose可計算得到每個可瀝濾物的MOS，當所有MOS均大于1.0，則該器械的可瀝濾物的毒理學風險可接受。

• ISO 10993-1:2018 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
• ISO 10993-17:2023 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
• ISO 10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
• ISO 18562-1:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
• ISO 18562-2:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter
• ISO 18562-3:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances
• ISO 18562-4:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate
• ISO/TS 21726:2019 Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents
• GB/T 16886.1-2022 《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》