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藥品中的元素雜質研究
藥品中的元素分析和雜質檢測是確保藥品安全性和有效性的重要環節。這些雜質可能來源于制藥工藝中所使用的設備、原料、輔料、生產用水及包裝材料，某些元素（如重金屬）即使微量也可能對患者健康產生影響。為了確保藥物的安全性和質量，我們需要對元素雜質進行嚴格的分類和檢測。
1. 元素雜質的分類
根據ICH Q3D指南，元素雜質按其毒性和在藥物中出現的可能性分為以下幾類：
1. 根據藥品的給藥途徑（口服、注射、吸入等），ICH Q3D設定了每日允許暴露量（PDE值），作為控制元素雜質的核心依據：
注：
1. PDE 值代表每日最大給藥劑量的藥品中每個元素的最大日允許攝入量，以 µg/天表示。
2. 針對皮膚給藥藥品類型，致敏元素 Ni 和 Co應同時滿足PDE以及皮膚給藥途徑濃度限度 （CTCL），Ni 和 Co的 CTCL 均為35 µg/g。
2. 元素雜質的允許濃度
（1）PDE 值僅反映了藥品的每日允許暴露量，將 PDE 值轉換為濃度，可作為一種評估藥品或其組分中元素雜質含量的工具。
（2）假設藥品的日攝入量小于等于 10g，且在風險評估中識別的元素雜質存在于藥品的所有組分中。使用如下公式，以藥品的日攝入量為 10g 計算藥品中每種組分的目標元素通用允許濃度。
濃度（µg/g）= PDE（µg/day）/藥品日攝入量（g/day）
3. 元素雜質檢測
1. 方法：原子吸收光譜法（AAS）、電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）和電感耦合等離子體原子發射光譜法（ICP-OES）等，原料藥及輔料的元素雜質可通過元素掃描的方式進行檢測，生產設備及包裝材料可進行模擬提取，對提取液的元素雜質進行檢測，評估元素雜質的引入風險。
2. 前處理：直接溶解法和間接溶解法等。
直接溶解法：優先選用無機酸或者水溶解來制備樣品，直接溶解樣品具有方法簡單、操作步驟少以及待測元素損失少等優點。
間接溶解法：對于難以找到合適溶劑溶解的樣品需要采用間接溶解法，包括濕法消解和微波消解。
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濕法消解：通過電熱板或石墨消解儀加熱使待測物質呈離子狀態保存在溶液中。優點：設備簡單，適合處理大批樣品；缺點：易導致易揮發性元素的損失，如Hg和Os。
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微波消解：利用微波能量加熱樣品和試劑的混合物，從而實現對樣品中極性分子的快速和高效的分解。優點：避免元素損失及外部環境污染，適用性廣，安全環保等；缺點：成本高，樣品量有限制等.
注：樣品中含有二氧化硅、二氧化鈦等成分時，需使用混酸（HNO3、HF等）進行消解，消解后通常需要用水進行稀釋。
Hg元素一般會加入Au元素進行穩定，Os元素一般會加入穩定劑（硫脲、抗壞血酸、乙酸和鹽酸按照適當的比例配制）進行穩定。
3. 檢測標準和指導原則：USP<232>和<233>、EP2.4.20、中國藥典通則0406、中國藥典通則0411、中國藥典通則0412和ICH Q3D等。
USP-NF?852?ATOMIC ABSORPTION SPECTROSCOPY自2022.08.01升版后，增加如下規定：
◊ When the method of standard additions is applied, a separate system suitability standard is prepared at a concentration within the analytical range of the method. The concentration of the system suitability standard is determined using the method of standard additions in the same manner as the test solutions. The measured concentration of the system suitability standard should agree with its expected value within ±3% for an assay or ±20% for an impurity analysis. ▲ (USP 1-Aug-2022)
USP藥典某一輔料個論方法中要求使用GFAAS（石墨爐原子吸收光譜）標準加入法進行鉛（Pb）元素分析。根據USP-NF?852?要求，需將純標體系和樣品基質體系使用同一參數按照標準加入法測試并考察系統適用性（SST）。該要求在檢測過程中易出現出峰時間早、峰形差等問題（見圖1），影響測試數據的穩定性。SGS Inorganic實驗室通過調整基改類型、基改濃度以及升溫程序等各個參數，很好地解決了上述出峰問題（滿足石墨爐測試理想峰形的三要素：出峰時間約在1s左右、峰形最高點超過1s、峰形呈正態分布），見圖2，獲得了良好的穩定性。
▲ 圖1
▲ 圖2
5. 元素雜質控制
ICH Q3D指南將藥品既定 PDE 值的 30%定義為控制閾值，作為實測元素雜質水平顯著性的衡量指標。控制閾值可用于判斷是否需要采取額外的控制措施。
如果藥品中所有來源的總元素雜質水平始終低于 PDE 的 30%，表明控制方法有效，不需要采取額外的控制措施。如果藥品元素雜質水平超過控制閾值時，需采取額外的控制措施來確保元素雜質水平不超過 PDE 值。
SGS無機實驗室可以為制藥、醫療領域客戶提供全生命周期的元素雜質分析服務。
SGS無機實驗室擁有經驗豐富的元素雜質分析團隊，精通各種樣品前處理技術（濕法微波等消解體系的選擇與參數的優化等），掌握多種精密設備（如ICP-OES、ICP-MS，FAAS以及GFAAS）的分析技術，可根據各個法規或藥典要求，對樣品進行準確分析。檢測對象：原料藥、輔料、注射劑、藥包材及醫療器械等。
同時，實驗室可提供從方法開發、方法驗證到常規檢測的一站式支持，全面支持藥品申報及質量管控需求。
元素雜質分析是藥品安全的基石。SGS生命科學始終堅持以高標準的質量體系為盾，通過科學分類、嚴格的檢測標準與動態管理，有效控制藥品中的元素雜質含量，為每一粒藥片、每一支制劑、每一類包材及器械筑牢安全防線，為全球藥企提供可靠保障。
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