SGS全球白皮書(shū)-亞硝胺雜質(zhì)的全球監(jiān)管環(huán)境變化

2018年7月，N-亞硝基二甲胺（NDMA）首次于一種原料藥中被檢出為雜質(zhì)。這標(biāo)志著首次在藥物中發(fā)現(xiàn)此類(lèi)亞硝胺污染物。該事件引發(fā)了監(jiān)管部門(mén)的警告、產(chǎn)品召回，并促使制藥行業(yè)認(rèn)識(shí)到必須主動(dòng)采取措施來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解措施，以降低或消除這些基因毒性的污染物。

盡管亞硝胺雜質(zhì)早已被公認(rèn)為環(huán)境污染物，常見(jiàn)于水和食物中，但它們出現(xiàn)在原料藥中還是出乎意料的。歐洲藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）以及加拿大衛(wèi)生部的最初報(bào)告指出，在纈沙坦原料藥中檢測(cè)出了NDMA。緊隨其后，藥品中又發(fā)現(xiàn)了另一種亞硝胺雜質(zhì)N-亞硝基二乙胺（NDEA）。此后，多種亞硝胺雜質(zhì)在原料藥和藥品中被檢測(cè)出來(lái)。

▲ 沙坦類(lèi)藥物可能引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)過(guò)程示例

鑒于亞硝胺化合物被認(rèn)定可能對(duì)人類(lèi)有致癌作用，即使在極低的濃度下，這些基因毒性雜質(zhì)也會(huì)對(duì)人類(lèi)和其他動(dòng)物的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已建立了一種結(jié)構(gòu)化的方法來(lái)支持對(duì)任何潛在的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

盡管亞硝胺在上世紀(jì)70年代就已在食品和飲料中被發(fā)現(xiàn)，但由于制藥行業(yè)的嚴(yán)格控制，人們并未想到到亞硝胺可能出現(xiàn)在藥品中出現(xiàn)，直到它被檢測(cè)、識(shí)別并測(cè)量出來(lái)。

2018年，在一種通用的血管緊張素II受體阻滯劑纈沙坦中發(fā)現(xiàn)了一種未知雜質(zhì)，即N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種對(duì)多種生物具有強(qiáng)烈基因毒性的化合物，很可能對(duì)人類(lèi)有致癌作用。從那時(shí)起，相關(guān)機(jī)構(gòu)制定并發(fā)布了限制這類(lèi)化合物潛在生成所必必需控制的重要指南，隨著更多亞硝胺被發(fā)現(xiàn)，并制定了日常攝入量限制。

在美國(guó)FDA、歐洲EMA、英國(guó)MHRA以及日本PMDA等主要制藥地區(qū)，相關(guān)指南陸續(xù)出臺(tái)。包括加拿大衛(wèi)生部和澳大利亞在內(nèi)的一系列國(guó)家選擇遵循這些指南的要求，為保護(hù)患者群體制定了嚴(yán)格的控制措施和限值。指南最初列出了支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的亞硝胺種類(lèi)及其日常劑量限值。

制藥領(lǐng)域?qū)喯醢返男纬蛇M(jìn)行了深入調(diào)查，識(shí)別出潛在的成因，然后將這些信息用于指導(dǎo)企業(yè)對(duì)其整個(gè)產(chǎn)品范圍進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，特別是對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品或新產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)。由此產(chǎn)生的調(diào)查揭示了更多的亞硝胺，包括與藥物物質(zhì)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs）。

所有指導(dǎo)文件都要求采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)檢測(cè)亞硝胺的潛在存在或其藥物化合物的亞硝化反應(yīng)。其中包含: