SGS全球白皮書-亞硝胺雜質的全球監管環境變化

2018年7月，N-亞硝基二甲胺（NDMA）首次于一種原料藥中被檢出為雜質。這標志著首次在藥物中發現此類亞硝胺污染物。該事件引發了監管部門的警告、產品召回，并促使制藥行業認識到必須主動采取措施來進行風險評估和緩解措施，以降低或消除這些基因毒性的污染物。

盡管亞硝胺雜質早已被公認為環境污染物，常見于水和食物中，但它們出現在原料藥中還是出乎意料的。歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監督管理局（U.S.FDA）以及加拿大衛生部的最初報告指出，在纈沙坦原料藥中檢測出了NDMA。緊隨其后，藥品中又發現了另一種亞硝胺雜質N-亞硝基二乙胺（NDEA）。此后，多種亞硝胺雜質在原料藥和藥品中被檢測出來。

▲ 沙坦類藥物可能引入亞硝胺類雜質過程示例

鑒于亞硝胺化合物被認定可能對人類有致癌作用，即使在極低的濃度下，這些基因毒性雜質也會對人類和其他動物的健康構成嚴重威脅。目前，監管機構已建立了一種結構化的方法來支持對任何潛在的亞硝胺雜質進行風險評估。

盡管亞硝胺在上世紀70年代就已在食品和飲料中被發現，但由于制藥行業的嚴格控制，人們并未想到到亞硝胺可能出現在藥品中出現，直到它被檢測、識別并測量出來。

2018年，在一種通用的血管緊張素II受體阻滯劑纈沙坦中發現了一種未知雜質，即N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種對多種生物具有強烈基因毒性的化合物，很可能對人類有致癌作用。從那時起，相關機構制定并發布了限制這類化合物潛在生成所必必需控制的重要指南，隨著更多亞硝胺被發現，并制定了日常攝入量限制。

在美國FDA、歐洲EMA、英國MHRA以及日本PMDA等主要制藥地區，相關指南陸續出臺。包括加拿大衛生部和澳大利亞在內的一系列國家選擇遵循這些指南的要求，為保護患者群體制定了嚴格的控制措施和限值。指南最初列出了支持風險評估的亞硝胺種類及其日常劑量限值。

制藥領域對亞硝胺的形成進行了深入調查，識別出潛在的成因，然后將這些信息用于指導企業對其整個產品范圍進行風險評估，特別是對現有產品或新產品進行變更時。由此產生的調查揭示了更多的亞硝胺，包括與藥物物質相關的亞硝胺雜質（NDSRIs）。

所有指導文件都要求采用基于風險的方法來檢測亞硝胺的潛在存在或其藥物化合物的亞硝化反應。其中包含: