答疑時間——利用化學表征研究評價醫(yī)療器械生物相容性的策略

問：醫(yī)療器械為什么要進行生物相容性評價？
答：醫(yī)療器械多數由各種材料制成。在材料合成過程中，會使用到單體及多種添加劑，在組件及器械的加工生產過程中，會使用到塑化劑、抗氧劑、粘合劑、切削液等多種加工助劑，以及器械清洗或/和滅菌后的清洗劑、EO殘留等。器械在和使用者接觸地過程中，這些化合物會陸續(xù)逐漸釋放出來，對人體產生影響。為確保醫(yī)療器械的質量以及臨床使用的安全，必須對其進行生物相容性評價。

問：化學表征與生物相容性評價的關系？
答：ISO 10993-1：2018新版標準再次強調的理念和宗旨：生物學風險評估優(yōu)先注重信息收集，化學試驗和生物試驗相結合進行安全性評價，相容性評價時體外試驗優(yōu)先于動物體內試驗等。化學表征作為體外試驗，通過化學方法來闡明材料產生毒性的物質信息，并得到定量結果用來毒理評估。因此，化學表征是生物風險評估和生物相容性評價的一個重要部分和步驟。

問：化學表征和毒理學評估可以代替哪些生物相容性測試終點？
答：科學完整的化學表征研究和毒理學評估，可代替系統效應，即全身性反應的生物試驗，例如急性毒性、亞急性毒性、慢性和亞慢性毒性、致癌毒性、基因毒性、生殖發(fā)育毒性和植入的全身效應等動物試驗。對于細胞毒性、皮膚刺激、致敏以及血液相容性、材料介導的熱原、植入試驗中對組織的局部影響等，化學表征并不能涵蓋，需要額外的測試來支持生物學終點的評價。

問：化學表征和毒理學評估，能否替代肌肉或皮下植入？
答：器械的肌肉或皮下植入，會產生系統效應（全身性反應）和局部效應（ISO 10993-1：2018，6.3.2.9部分），其中系統效應（主要包括急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性等試驗）可由科學完整的化學表征研究和毒理評估替代。植入后的局部效應，即對器官或組織的局部影響，則需要進行額外的生物測試。

問：血液相容性里的哪些試驗可以通過大動物試驗或化學表征&毒理學評估豁免？
答：血液相容性包括溶血、血栓形成、血小板和凝血反應等試驗。雖然這些試驗可以通過體外或者體內試驗來完成，但這些都是針對血液成分進行的局部效應試驗，所以并不能通過化學表征研究和毒理學評估來豁免。建議參考ISO 10993-4:2017，根據器械的不同類型，使用不同的方法進行測試來支持生物學終點的評價。例如評價用于血管的體外接入器械或者血管植入物的急性反應時，可以使用體外試驗進行。當需要考察心血管植入物（例如血管導管、血管支架、心臟瓣膜、人工心臟、主動脈假體移植物等）的安全性時，則需要通過動物體內試驗來完成。

問：請問3D打印高分子材料后的生物學測試怎么設計？
答：這款3D打印高分子材料是新型材料還是市場已有的材料，這種材料用來制造什么類型的醫(yī)療器械？生物學終點評價和生物學測試項目選擇原則，一般需要根據器械與人體的接觸方式、接觸時間、現有資料信息等因素決定，所以建議明確用途后，根據相關指南和標準進行生物學評價和測試項目選擇。

問：化學表征和毒理學評估代替了生物相容性測試的項目，一般在評估報告里面怎么寫豁免的理由？
答：科學完整的化學表征研究和毒理學評估，可代替系統效應的生物試驗，在很多指南或者標準中都有論述（ISO 10993-1：2018的6.3.1 總則部分、ISO 10993-18:2020的5.1概述部分、FDA 2020 -- ISO 10993-1：2018使用指南VII 化學評估部分、ISO 18562-1:2017的 4.5生物相容性評估計劃部分），我們認為不需要在生物學評估報告(BER)中特別說明豁免的理由，僅建議有清晰的思路和邏輯即可。

問：藥械組合的產品考察三種藥可以嗎？
答：藥械組合在考察生物相容性的同時，還需要考察藥物相容性，其中除了藥物對器械材料的影響外（可浸提物與可瀝濾物研究），還包含了器械材料對藥物的影響，即藥物的吸附研究。由于藥械組合產品種類較多，不同品種根據不同的研究目的，選擇藥物的原則也不同，所以具體的藥物和種類可以根據具體的藥械產品評估后選擇。